Frequentou Boston College School High, onde ele era um stand-out jogador de hóquei.
Participou do Hockey Seattle Desafio em 2005 para a Casa Ronald McDonaldCharity.
Quando ele tinha 19 anos e fazendo sua primeira peça em um teatro pequeno,um ônibus com 40 fãs de Paul Guilfoyle (1902-1961) apareceu, na esperança dever o seu ator favorito. Ele teve que explicar-lhes que Paul Guilfoyle fora inoperante por 8 anos.
Frequentou Lehigh University, classe de 1972.
Tem sido em dois filmes com Harrison Ford: Um Força Aérea (1997) e DestinosCruzados (1999).
Membro da fraternidade Phi Gamma Delta na Universidade de Lehigh.

Guilfoyle matriculou-se no Lehigh University em 1968, e graduou-se em Yale em 1977, com ênfase em economia. Estudou no Actor's Studio, construindo uma substancial reputação teatral na Brodway, que inclui 12 anos com a Companhia Teatral de Boston, aparecendo em The Basic Training of Pavlo Hummel, de David Rabe, com Al Pacino, e em Glengarry Glen Ross, de David Mamet
Guilfoyle apareceu em Howard the Duck, e em um dos primeiros episódios de Crime Story, interpretando um criminoso que faz um refém e troca tiros com a MCU. Ele se tornou um ator característico do cinema policial, especializando-se tanto em papéis contra, quanto a favor da lei.
Suas mais notáveis interpretações na televisão foram em Miami Vice, Law & Order, New York Undercover e Ally McBeal. Atuou em diversos filmes por mais de três décadas, sendo os mais notáveis Three Men and a Baby, Wall Street, Celtic Pride, Beverly Hills Cop II,Quiz Show, Hoffa, Mrs. Doubtfire, Air Force One, Striptease, Amistad, The Negotiator, Extreme Measures, Session 9, Primary Colors e L.A. Confidential.
Guilfoyle também apareceu no video Alter Bridge por "Broken Wings", e no filme original da HBO Live from Baghdad.
Seu trabalho mais conhecido, porém, é o papel de Jim Brass na série CSI: Crime Scene Investigation.
Nós fans de CSI desejamos a você muitos anos de vida e muitos anos de CSI também, que você tenha uma vida longa e feliz.
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#HappyBDayPaulGuilfoyle